WSTĘP

Gabapentyna (GBP) jest lekiem przeciwpadaczkowym (AED, ang. antiepileptic drug) wskazanym do stosowania w terapii dodanej w leczeniu napadów częściowych, z lub bez wtórnego uogólnienia, u pacjentów z padaczką w wieku 6 lat i starszych. GBP (kwas 1-(aminometylo)-cy­kloheksanooctowy) wykazuje podobieństwo strukturalne do kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), jednak jego aktywność najprawdopodobniej nie jest związana z żadnym mechanizmem charakterystycznym dla GABA. Dokładny mechanizm działania leku nie jest znany. Lek został zarejestrowany przez agencje FDA i EMA dla powyższych wskazań na podstawie wyników trzech badań dotyczących terapii dodanej, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z zastosowaniem placebo w grupie kontrolnej, które wykazały, iż podawanie gabapentyny w dawkach 600-1800 mg/dobę było bezpieczne i w znaczący sposób zmniejszało częstość występowania napadów drgawkowych [1-3]. Oceniano również skuteczność GBP w monoterapii w wieloośrodkowych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, oceniających zależność odpowiedzi od dawki [4-6]. Jedno z nich było badaniem przeprowadzonym u pacjentów leczonych szpitalnie, w którym odnotowano znacząco lepszą kontrolę napadów drgawkowych u pacjentów przydzielonych losowo do grupy przyjmującej lek w dawce 3600 mg/dobę, niż u pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej lek w dawce 300 mg/dobę. W drugim z badań, dotyczącym pacjentów ambulatoryjnych, nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w zakresie parametrów oceny wyników badania, pomiędzy pacjentami przydzielonymi losowo do grup przyjmujących GBP w dawce 600, 1200 lub 2400 mg/dobę. W trzecim badaniu, pacjentów z nowo zdiagnozowaną padaczką przydzielono losowo, z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, do grup przyjmujących GBP w dawce dobowej 300, 900 i 1800 mg. Czas do przerwania leczenia był znacząco dłuższy, a odsetek pacjentów przerywających badanie – znacząco mniejszy u pacjentów z grup przyjmujących lek w dawce 900 lub 1800 mg, w porównaniu z grupą otrzymującą dawkę 300 mg.

Kolejne badanie wykazało, iż eskalacja dawki GBP w monoterapii była dobrze tolerowana w przypadku stosowania dawek do 4800 mg/dobę i charakteryzowała się skutecznością w podgrupie pacjentów z lekooporną padaczką częściową [7]. Wszystkie leki generyczne powinny wykazywać biorównoważność z lekiem oryginalnym, na podstawie której zostały zarejestrowane do stosowania w konkretnych wskazaniach. Zgodnie z aktualnymi regulacjami, nie ma konieczności przeprowadzania badań potwierdzających ich skuteczność i tolerancję, jednak rozsądnym podejściem wydaje się być wykazanie, że lek generyczny odznacza się taką samą skutecznością i tolerancją w dużej populacji pacjentów.

Celem niniejszego badania było określenie skuteczności i tolerancji generycznej gabapentyny (Gabapentin Teva) stosowanej w dawce 1800-2400 mg/dobę w terapii dodanej częściowej padaczki lekoopornej.

MATERIAŁ I METODY

Wieloośrodkowe, nieinterwencyjne badanie otwarte z eskalacją dawki wykonano u pacjentów z częściową padaczką lekooporną, zgodnie z polskim prawem farmaceutycznym oraz lokalnymi wymaganiami etycznymi.

Kryterium włączenia do badania stanowiła niedostateczna kontrola napadów padaczkowych częściowych z lub bez wtórnego uogólnienia, którą definiowano jako występowanie co najmniej 1 napadu miesięcznie w przypadku stosowania leczenia wspomagającego gabapentyną w dawce poniżej 1200 mg (średnia dawka dla całej grupy 1007 mg +/– 326,3) na dobę w trzech dawkach podzielonych. Referencyjną liczbę napadów drgawkowych określano podczas trzymiesięcznej obserwacji pacjentów otrzymujących leczenie przeciwpadaczkowe w stabilnych dawkach – pacjenci, którzy spełniali kryteria włączenia byli kwalifikowani do badania przez swoich lekarzy neurologów (Wizyta 0).

Pacjentów poddawano następnie obserwacji a dane oceniano podczas Wizyty I, tj. po osiągnięciu dawki docelowej 1800 mg (średnia dawka dla całej grupy 1837 mg +/– 133,9) na dobę w trzech dawkach podzielonych (średni czas 3,6 [0,1-28,3] tygodnia) oraz po 4 tygodniach podczas Wizyty II, tj. po osiągnięciu dawki docelowej do 2400 mg (średnia dawka dla całej grupy 2088 mg +/– 309,9) na dobę w trzech dawkach

podzielonych. Pierwszorzędowym parametrem oceny skuteczności była częstotliwość napadów drgawkowych (liczba/miesiąc). Tolerancję oszacowano na podstawie występowania działań niepożądanych oraz oceny klinicznej. 

Statystyka

Dla każdego etapu badania wykonano analizę opisową oraz celem porównania częstości występowania napadów padaczkowych i działań niepożądanych, w kolejnych etapach badania, zastosowano test Wilcoxona lub McNemara. Przyjęto wartość p<0,05 jako znamienną statystycznie.

WYNIKI

Poddano analizie dane dotyczące łącznie 924 pacjentów spełniających kryteria włączenia, którzy zostali zakwalifikowani do badania w okresie styczeń-listopad 2008 r. w ośrodkach neurologicznej opieki ambulatoryjnej w Polsce.

8 pacjentów przerwało obserwację (w tym jedna pacjentka po 3 tygodniach sama odstawiła lek, twierdząc że źle go znosi i czuje się osłabiona. Pozostali pacjenci nie zgłosili się na wizytę).

Wszyscy pacjenci należeli do rasy białej, charakteryzowała ich mediana wieku 45,5 lat (tab. I.). U większości pacjentów pierwszy napad wystąpił w okresie dojrzewania lub dorosłości, jednak czas trwania padaczki był zróżnicowany, mediana wynosiła 8 lat, a środek przedziału od 6 do 10 lat.

Najczęściej odnotowywaną postacią napadów padaczkowych były napady częściowe wtórnie uogólnione, które występowały u 66,6% pacjentów. Napady padaczkowe częściowe złożone opisano u  61,9% pacjentów, a napady proste u 15,9% pacjentów.

Analizując dane z Wizyt I i II stwierdzono wystąpienie, de novo, u jednego pacjenta napadów pierwotnie uogólnionych a u drugiego pacjenta napadów niesklasyfikowanych o niejasnym pochodzeniu (pierwotnie uogólnione lub odogniskowe). W obydwu przypadkach nie stwierdzono znamienności statystycznej.

Większość pacjentów (77%) przyjmowało w okresie referencyjnym dwa leki przeciwpadaczkowe, 16% – trzy, a jedynie nieznaczny odsetek (0,5%) – cztery. Biorąc pod uwagę rodzaj leku stosowanego w skojarzeniu z gabapentyną, 52,5% pacjentów przyjmowało walproinian, natomiast 38% – karbamazepinę. Pozostałe leki zawarto w tabeli II.

Nie zaobserwowano znaczących różnic pomiędzy rodzajem użytych w politerapii leków pomiędzy Wizytą 0 a Wizytą 2.

Ogólna zgodność z zaleceniami dotyczącymi dawkowania była bardzo dobra w grupie 916 pacjentów spośród całkowitej liczby 924 pacjentów (99,1%) zakwalifikowanych do badania na Wizycie 0, których dane zostały włączone do analizy.

Skuteczność kliniczna

Zgodnie z kryteriami włączenia do badania, u wszystkich pacjentów występowały niekontrolowane częściowe napady padaczkowe w okresie referencyjnym. W większości przypadków były to napady częściowe złożone wtórnie uogólnione (66,6%). Napady częściowe złożone opisano w 61,9% przypadków. Napady częściowe proste stanowiły 15,9% wszystkich napadów.

Mediana częstości występowania napadów drgawkowych uległa zmniejszeniu z 3,0 [2-4] (I - III rozstęp kwartylowy) napadów miesięcznie w okresie referencyjnym do 2,0 [2-4] napadów miesięcznie podczas Wizyty I – w okresie podawania zwiększonej dawki GBP do 1800 mg /dobę. Znacznie mniejszą medianę częstości napadów drgawkowych stwierdzono podczas późniejszej obserwacji w okresie stosowania dawki gabapentyny do 2400 mg/dobę – odnotowano spadek liczby napadów drgawkowych do 1,0 [0-2] na miesiąc podczas Wizyty II (mediana i zakres, test Wilcoxona: p<0,001) (tab. III).

Odsetki pacjentów odpowiadających na leczenie obliczono dla 916 uczestników badania, u których występowały napady padaczkowe w okresie referencyjnym. Stwierdzono znaczące zmniejszenie częstości napadów częściowych prostych, częściowych złożonych i wtórnie uogólnionych na Wizycie 2 w stosunku do Wizyty 0 (tab. IV).

Stopniowe zwiększanie dawki GBP powodowało wzrost odsetka pacjentów wolnych od napadów drgawkowych (Wizyta I – 1,1% i Wizyta II – 28,5%) w porównaniu z 0,0% w okresie referencyjnym (test McNemara, p<0,001), (tab. III, ryc. 1).  

Bezpieczeństwo i tolerancja

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi na wizycie II były: senność (2,8%) oraz zawroty głowy (1,8%). Ich występowanie nie uległo znaczącemu zwiększeniu podczas eskalacji dawki porównując dane z Wizyty II do danych z Wizyty 0 (odpowiednio 3,0% i 1,8% w okresie referencyjnym).

Podczas Wizyty I zaobserwowano wzrost częstości występowania zawrotów głowy (3,4%) w porównaniu do okresu referencyjnego (1,8%) (p<0,05), jednak na wizycie II  stwierdzono powrót do wartości wyjściowych 1,8%. Prawdopodobnie wzrost ten był spowodowany zbyt szybkim zwiększaniem dawki w okresie pomiędzy wizytą 0 a wizytą I (średni czas 3,6 [0,1-28,3] tygodnia). Innymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy (1,4%), zmęczenie (0,9%), zaburzenia pamięci (0,4%), jednak częstość ich występowania nie uległa istotnemu zwiększeniu w stosunku do wartości odnotowanych podczas Wizyty 0. Na wizycie I i II wystąpiły parestezje z częstością odpowiednio 0,2% i 0,3%, których nie opisywano na Wizycie 0 (tab. V). Lekarze biorący udział w badaniu nie opisywali zmian w badaniach EKG lub EEG. W dokumentacji badania nie opisywano klinicznie istotnych zmian w wynikach badań laboratoryjnych. W okresie badania żaden z pacjentów nie wymagał hospitalizacji lub postępowania związanego z zagrożeniem życia.    

DYSKUSJA

Wyniki niniejszego, wieloośrodkowego badania obserwacyjnego obejmującego 924 pacjentów wskazują, iż generyczna gabapentyna podawana z eskalacją dawki do 1800 mg-

-2400 mg/dobę, w terapii dodanej, jest skuteczna i dobrze tolerowana u pacjentów z padaczką częściową, u których stosowanie mniejszych dawek leku związane było z niedostateczną kontrolą napadów. Warto odnotować, że jest to pierwsze badanie o charakterze nieinterwencyjnym oceniające bezpieczeństwo i skuteczność generycznej gabapentyny (Gabapentin Teva) w terapii dodanej, w dużej grupie populacyjnej.

Analizując dane z Wizyt I i II stwierdzono wystąpienie, de novo, u jednego pacjenta napadów pierwotnie uogólnionych a u drugiego pacjenta napadów niesklasyfikowanych o niejasnym pochodzeniu (pierwotnie uogólnione lub odogniskowe). W obu przypadkach nie stwierdzono znamienności statystycznej. Obserwacja ta może wskazywać na znany efekt nasilania napadów pierwotnie uogólnionych u wybranych pacjentów w czasie leczenia gabapentyną.

Eskalacja dawki gabapentyny związana była ze zmniejszeniem częstości występowania częściowych napadów padaczkowych, w porównaniu z okresem referencyjnym. Warto zauważyć, że powyższe dane są zgodne z wynikami wcześniejszych badań donoszących o pozytywnym stosunku korzyści do ryzyka związanym ze stosowaniem leku. Wyniki metaanalizy wszystkich badań z zastosowaniem placebo w grupie kontrolnej wykazały liniową zależność odpowiedzi od dawki podczas stosowania GBP w terapii dodanej w dawkach 600-1800 mg/dobę u pacjentów z napadami częściowymi złożonymi oraz wtórnie uogólnionymi [8, 9].

Analogicznie, 50 pacjentów z opornymi na leczenie napadami częściowymi, wzięło udział w prospektywnym badaniu obserwacyjnym dotyczącym stosowania wzrastającej dawki gabapentyny (GBP) w leczeniu wspomagającym [10]. Trzydziestu trzech pacjentów rozpoczęło leczenie GBP w dawce 400 mg/dobę, która była zwiększana o 400 mg tygodniowo, aż do uzyskania kontroli nad napadami drgawkowymi w okresie co najmniej 6 miesięcy lub do osiągnięcia limitu tolerancji. Kolejnych 17 pacjentów, u których nie uzyskano pełnej kontroli napadów po zastosowaniu mniejszych dawek GBP, poddano leczeniu z wykorzystaniem tego samego schematu. Wszyscy pacjenci przyjmowali lek trzy razy na dobę. Porównanie liczby napadów wykonano względem 3-miesięcznego okresu referencyjnego, podczas którego nie wprowadzano zmian w leczeniu przeciwpadaczkowym. Podsumowując, u 24 spośród 50 pacjentów odnotowano zmniejszenie częstości napadów o 50% lub więcej. U 15 pacjentów obserwowano powyższy efekt po zastosowaniu dawki GBP 2400 mg/dobę lub mniejszej – u 3 spośród nich nie stwierdzono napadów padaczkowych. U pozostałych 9 pacjentów odnotowano odpowiedź po podaniu większych dawek dobowych GBP (1:2800 mg; 3:3600 mg; 1:4000 mg; 1:4800 mg; 3:6000 mg) – u 2 pacjentów nie odnotowano napadów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: zmęczenie, zawroty głowy, ból głowy i podwójne widzenie. W przypadku stosowania dawek GBP przekraczających 3600 mg/dobę, u 3 pacjentów wystąpiły wzdęcia i biegunka, a u 2 kolejnych – skurcze miokloniczne.

Wyniki niniejszego badania są zgodne z wcześniejszymi badaniami nad skutecznością i bezpieczeństwem gabapentyny.

W wieloośrodkowym badaniu otwartym [11], trwającym 16 tygodni, wzięło udział 2016 pacjentów z napadami częściowymi, wymagającymi leczenia wspomagającego, przyjmujących gabapentynę w dawkach do 3600 mg/dobę. Wśród 1055 pacjentów kwalifikujących się do oceny skuteczności, najwyższa zastosowana dawka gabapentyny wynosiła ≤ 1800 mg/dobę u 573 pacjentów, zaś >1800 mg/dobę u 482 pacjentów. W całkowitej populacji pacjentów kwalifikujących się do oceny skuteczności, odsetek pacjentów, u których osiągnięto co najmniej 50% zmniejszenie częstości występowania napadów wynosił 76%. U 46,4% pacjentów nie odnotowano napadów. Pacjenci nie wymagający podawania dawki gabapentyny >1800 mg/dobę charakteryzowali się mniejszą liczbą napadów w okresie referencyjnym i otrzymywali na tym etapie mniej stosowanych w skojarzeniu leków przeciwpadaczkowych (AED), w porównaniu z pacjentami wymagającymi podania dawki >1800 mg/dobę. Obserwacja ta wskazywała, iż pacjentów wymagających zastosowania większych dawek gabapentyny charakteryzowała większa oporność na leczenie na początku badania. Gabapentyna była w opisanym badaniu dobrze tolerowana we wszystkich dawkach.

Powyższe wyniki są zgodne z ogólniejszymi obserwacjami, iż dostosowanie dawki lub zmiana leku mogą w sposób znaczący poprawiać kontrolę nad napadami drgawkowymi w populacji pacjentów z padaczką o dużej oporności na leczenie [12].

WNIOSKI

Interesującym wydaje się rozważenie możliwości zaprojektowania długoterminowych  badań obserwacyjnych, potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo leków generycznych w dużych grupach pacjentów. 

Podsumowując wyniki niniejszego badania, generyczna gabapentyna w terapii dodanej wydaje się charakteryzować pozytywnym stosunkiem korzyści do ryzyka, co uzasadnia eskalację dawki u pacjentów z padaczką częściową, u których stosowanie mniejszych dawek leku związane było z niedostateczną kontrolą napadów.  

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.     U.K. Gabapentin Study Group: Gabapentin in partial epilepsy. Lancet 1990; 335: 1114-1117.

2.     The U.S. Gabapentin Study Group No. 5.: Gabapentin as add-on therapy in refractory partial epilepsy: a double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Neurology 1993; 43: 2292-2298.

3.     Anhut H, Ashman P, Feuerstein TJ, Sauermann W, Saunders M, Schmidt B: Gabapentin (Neurontin) as add-on therapy in patients with partial seizures: a double-blind, placebo-controlled study. The International Gabapentin Study Group. Epilepsia 1994; 35: 795-801.

4.     Bergey GK, Morris HH, Rosenfeld W i wsp.: Gabapentin monotherapy: I. An 8-day, double-blind, dose-controlled, multicenter study in hospitalized patients with refractory complex partial or secondarily generalized seizures. The US Gabapentin Study Group 88/89. Neurology 1997; 49: 739-745.

5.     Beydoun A, Fischer J, Labar DR i wsp.: Gabapentin Monotherapy: 11. A 26-week, double-blind, dose-controlled, multicenter study of conversion from polytherapy in outpatients with refractory complex partial or secondarily generalized seizures. Neurology 1997; 49: 1746-1752.

6.     Chadwick D, Anhut H, Murray G, Greiner M, Alexander J, Int. Gabapentin Monotherapy Study Group (945-077): Gabapentin monotherapy in patients with newly-diagnosed epilepsy: results of a double-blind fixed-dose study comparing three dosages of gabapentin and open-label carbamazepine. Epilepsia 1997; 38 (Suppl 3): 34.

7.     Beydoun A, Fakhoury T, Nasreddine W, Abou-Khalil B: Conversion to high dose gabapentin monotherapy in patients with medically refractory partial epilepsy. Epilepsia 1998; 39 (2): 188-193.

8.     Leiderman DB: Gabapentin as add-on therapy for refractory partial epilepsy: results of five placebo-controlled trials. Epilepsia 1994; 35, Suppl 5: S74-76.

9.     Marson AG, Kadir ZA, Hutton JL, Chadwick DW: Gabapentin add-on for drug-resistant partial epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2000; (3): CD001415.

10.     Wilson EA, Sills GJ, Forrest G, Brodie MJ: High dose gabapentin in refractory partial epilepsy: clinical observations in 50 patients. Epilepsy Res 1998; 29 (2): 161-166.

11.     Morrell MJ, McLean MJ, Willmore LJ i wsp.: Efficacy of gabapentin as adjunctive therapy in a large, multicenter study. The Steps Study Group. Seizure 2000; 9 (4): 241-248.

12.     Luciano AL, Shorvon SD: Results of treatment changes in patients with apparently drug-resistant chronic epilepsy. Ann Neurol 2007; 62 (4): 375-381.

..............................................................................................................................................................

*ADRES DO KORESPONDENCJI:

Konrad Rejdak
Katedra i Klinika Neurologii,
Uniwersytet Medyczny
20-954 Lublin, ul. Jaczewskiego 8
e-mail: krejdak@yahoo.com

Praca nierecenzowana.